贺建奎论文手稿曝光各种“谎言”!未达到抵抗HIV目的,还引发基因突变

论文手稿细节曝光,众多专业人士质疑,且婴儿父母可能不知情?

出品 / 公众号“大数据文摘”( ID:BigDataDigest )理论派经授权发布

世界首例基因编辑婴儿诞生的大量细节通过贺建奎的两份论文手稿被《MIT科技评论》曝光。

根据相关数据解读,这一震惊科学界的实验并没有成功完成能抵抗HIV的基因编辑,还很可能已经产生了新的基因“脱靶”,也就是预料外的突变。

而更令人震惊的是,手稿透露出的大量实验数据表明,贺的团队并没有向参与实验的双胞胎父母、辅助治疗的医务人员透露研究实情,并且贺在前期的动物基因试验阶段就已经意识到了,这一基因编辑很可能产生突变结果,但他依然进行了人体基因编辑的尝试。

《MIT科技评论》发文称,今年早些时候收到了两份贺建圭提交给《自然》和《JAMA》但未出版的手稿,描述了去年在中国出生的首对基因编辑婴儿的诞生,以及人类和动物胚胎的实验室研究。《MIT科技评论》选择在今天公开部分手稿的摘录。

这篇题为《基因编辑抗HIV双胞胎的诞生》的论文长达4699字,至今尚未发表,作者正是中国生物物理学家贺建奎,一年前,举世瞩目的双胞胎女孩基因编辑就是由他进行完成的。

《MIT科技评论》称,两份草稿是他在2018年11月底编辑提交给《自然》和《JAMA》这两本杂志的,并没有被发表。

手稿称双胞胎的基因编辑实现了医学上的突破,可以“控制艾滋病的流行”,但是,手稿中并没有数据表明这一结果。这篇文章很大程度上忽略了论文其他地方暗示编辑出错的数据。

《MIT科技评论》将未发表的手稿分享给了四位专家,一位法律学者、一位体外受精医生、一位胚胎学家和一位基因编辑专家,并询问他们的反应。他们无一例外对这一手稿发表了负面态度,总结如下:

  • 贺和他的团队提出的关键声明没有数据支持;
  • 婴儿的父母可能承受了部分压力,才同意参加实验;
  • 研究所假设的给医疗领域带来的福祉是可疑的;
  • 研究人员在确认他们所做的编辑是有效的之前,就着手“造人进行基因编辑“。

《MIT科技评论》也就此总结了审阅者们几大共同质疑。

论文作者中没有出现医生,报告真实性受到质疑

手稿在一开始就列出了作者名单:其中10人大部分来自南方科技大学贺建奎的实验室,但也包括帮助招募艾滋病感染受试夫妇的网络互助平台主任白桦和正在接受莱斯大学的审查的美国生物物理学家Michael Deem。

如此重大的项目,作者名单上的名字却寥寥无几,其中一个原因是生殖科医生和产科医生的名字可能被隐去了,因此,这些医生是否了解他们正在做的事情是创造世界首个基因编辑的婴儿。

因此,手稿的可信度受到了一些专业人士的质疑。

斯坦福大学法学教授Hank Greely:几乎没有独立的证据证明这份报告的真实性。虽然我相信这些婴儿可能是经过基因编辑后出生的,但几乎找不到相应的证据。鉴于这些情况,我认为贺建奎在这件事情上有很大欺瞒。

研究数据无法证明主要研究目的,创造了新的突变,并且不一定能够抵抗HIV

摘要的部分阐述了该项目试图让人类对HIV产生抗性的目标和结果。报告指出,研究小组成功地复制了一种CCR5基因突变。天生携带这种突变基因人中,有一小部分人可以对HIV感染免疫。

但论文中的数据远不够支持这样的结论。具体来说,这个团队实际上并没有完成已知的突变。相反,他们创造了新的突变,并且不一定能够抵抗HIV。

加利福尼亚大学伯克利分校创新基因组学研究所基因组编辑科学家Fyodor Urnov在看过手稿后对《MIT科技评论》表示:他们复制流行的CCR5基因突变的说法是对实际数据的公然歪曲,只能称之为“蓄意的谎言”。这项研究表明,研究小组并没有复制普遍存在的CCR5基因突变。基因编辑将帮助数百万人的说法,也相当的妄想和离谱。

尤金小组科学主任Rita Vassena称,接到这份文件时,我希望看到一种深思熟虑后具有反思性的人类胚胎基因编辑方法。它读起来更像是一个“寻找目的的实验“,试图找到一个可以辩护的理由,不惜一切代价在人类胚胎中使用CRISPR/Cas9技术,而不是一个经过慎重思考以循序渐进地编辑人类基因组的方法。以目前的科学共识而言,以怀孕为前提的人类胚胎 CRISPR/Cas9 编辑,既不合理也不必要,因此不应该继续进行。

基因编辑胚胎根本无法抑制艾滋病的流行,特别是在情况严重的地区

摘要的结尾和正文的开头是作者论证研究的地方。他们认为基因编辑婴儿可以拯救数百万人免受艾滋病毒感染。《MIT科技评论》的评论者称这一说法“荒谬”和“荒唐”,并指出,即使CRISPR方法能够创造出抗艾滋病毒的人,但在艾滋病毒猖獗的地方,例如在非洲南部,这种方法也不太现实。 

作者所说的编辑衍生胚胎有朝一日可能能够控制艾滋病毒的流行,这种想法是荒谬的。公共卫生倡议、教育和广泛获得抗病毒药物已经证明可以控制艾滋病毒的流行。

汉克·格里利评论称,将基因编辑当作“控制艾滋病流行”的方法非常荒谬。如果世界上每一个婴儿都有这种变化(不太可能),它将在20到30年内开始影响HIV感染,到那时我们应该有更好的方法来阻止这种流行病。

受试父母参与实验可能受到欺骗或者压迫

与某些解释相反,在婴儿的DNA上使用CRISPR并不是为了防止他们从被感染的父亲那里感染HIV。正如文章所描述的,这是通过精子清洗来实现的,这是一种成熟的技术。相反,编辑的目的是让孩子们在以后的生活中对艾滋病毒有免疫力。因此,实验并没有为父母或孩子提供明确的、即时的医疗福利。

那么这对夫妇为什么同意?其中一个原因可能是获得生育治疗。

而事实上,已经有非常有效的预防措施,例如使用适当的药物控制患者的病毒载量、在IVF过程中小心处理配子,都可以非常有效地避免传染。目前的辅助生殖技术确保了艾滋病毒阳性男性和女性的安全生殖,避免了水平(伴侣之间)和垂直(父母和胚胎/胎儿之间)传播,使得在这些情况下不必编辑胚胎。参与实验的这对夫妇确实已经接受了这样的ART手术,包括对精液进行长时间的清洗,以清除所有可能携带艾滋病毒的精液。在世界各地的试管婴儿实验室和成千上万的病人身上,扩大的精子清洗已经使用了近20年;根据我们和其他人的经验,它对父母和他们未来的孩子都是安全的,而且不需要侵入性的胚胎操作。

Shady Grove Fertility:艾滋病病毒在中国呈阳性带有明显的社会耻辱。尽管有强烈的家庭和社会义务要有一个孩子,但艾滋病毒阳性患者无法获得不育治疗。进行临床研究的社会环境是有问题的,它针对的是一个脆弱的病人群体。这项研究是否为社会问题提供了基因治疗?这对夫妇没有受到不适当的强迫吗?

这种基因编辑与自然产生HIV抗体的突变并不相同

研究人员描述了CRISPR对双胞胎的实际影响。他们从试管婴儿胚胎中提取了一些细胞来观察它们的DNA,发现试图使CCR5基因失效的编辑确实起了作用。

但是,虽然他们“期望”这些编辑可以通过使基因活性无效来产生HIV抗性,但他们不能确定,因为这些编辑“类似”但不完全相同于在自然界中发生的突变CCR5 delta 32。此外,只有一个胚胎编辑了CCR5基因的两个拷贝(分别来自父母);另一组只有一个编辑过的,充其量只能产生部分艾滋病毒抗性。

很可能产生了基因编辑“脱靶”

CRISPR不是一个完美的工具。试图编辑一个基因时,有时会在基因组的其他地方产生意想不到的变化。贺建奎的研究小组讨论了这种被称为“脱靶”情况的搜索,并表示他们只找到了一个。

然而,研究还不完整,手稿也掩盖了一个关键点:因此,研究人员从早期胚胎中提取的用于测试的任何细胞实际上都与双胞胎的身体无关。剩下的细胞,也就是那些会繁殖并成长为双胞胎的细胞,也有可能会“脱靶”,但是在怀孕之前是没有办法知道的。

Fyodor Urnov评论称,手稿中存在对实际数据的错误表述。从技术上讲,如果不检查胚胎的每一个细胞,就不可能确定编辑过的胚胎是否“没有出现任何脱靶突变”。这是整个胚胎编辑领域的一个关键问题,作者在这里掩盖了这个问题。

治疗这对夫妇的医生对实验并不知情       

包括《华尔街日报》在内的多家新闻媒体报道称,贺的团队通过改变血液样本来欺骗医生,并不是所有参与的医务人员都知道他们参与了基因编辑儿童的培养。

手稿歪曲了婴儿出生的时间     

一些媒体报道和熟悉这项研究的人士已经证实,这对双胞胎出生在10月,而不是11月。发布错误的日期可能是为了保护匿名的病人和他们的双胞胎。在中国,每个月可能会有一万多对双胞胎出生。伪造日期可能是为了使重新鉴定他们的身份更加困难。

尚不清楚实验是否进行了伦理审查       

这篇论文中包含了对伦理学的一个非常简短的讨论。论文中表示,研究计划是在中国临床试验登记处登记的,但事实上,公开登记是在双胞胎出生后才进行的。

研究人员在进行基因编辑之前并没有测试HIV免疫是否有效       

研究小组在草稿中概述了他们收集双胞胎血液的计划,看看他们编辑的细胞是否真的能抵抗艾滋病毒。这是他们在进行基因编辑之前就应该完成的内容。在移植胚胎之前,他们可以将胚胎冷冻起来,同时在实验室细胞中进行相同的编辑,并测试艾滋病毒对这些细胞的影响。

这个想法没有获得证实,手稿中没有任何证据支持经过编辑的 CCR5 基因能够保护细胞避免 HIV 感染。

一位美国的诺贝尔奖获得者或参与实验过程

这篇文章的结论部分还为这项研究提出了一个全新的研究动机,这个动机将该项目与非洲艾滋病流行的核心联系起来。很多非洲母亲感染了艾滋病病毒而未受感染的孩子患上了一种叫做“HEU”的综合症,这使他们更容易患上各种儿童疾病。作者说,基因组编辑可能是对抗高浓缩铀的“新策略”。  

这个想法没有任何证据,但有一些线索表明他是从哪里得到了这个想法。11月22日,贺给马萨诸塞州大学(University of Massachusetts)的生物学家Craig Mello发了一封电子邮件,感谢Mello就这个话题提出的建议,并在邮件中附上了上述同一段话。Mello当时是他的一家公司的顾问。

这是否意味着2006年诺贝尔医学奖得主Mello为这篇论文贡献了一个关键观点?Mello一开始就被告知这对双胞胎的计划,但通过一位发言人表示,他从未就如何写论文给出建议。

这个项目有其他的支持者,但手稿中隐去了关键信息

手稿最后有一份致谢名单,据贺表示,这些人对文本的草稿或其他建议给了他直接的反馈。在对“编辑”文本的致谢中,他提到了加州大学的研究员Mark Dewitt。Dewitt没有回复邮件,但早些时候他称他曾警告过这个项目。斯坦福大学的伦理学家William Hurlbut说,他给贺提供了伦理学建议,但并不知道这位中国科学家创造了婴儿。他还感谢了英国的马繁殖专家TwinkAllen,以及Allen曾经的学生Jin Zhang(也叫John Zhang)。       

在这些名字中,只有Allen之前没有在CRISPR-baby研究中出现。记者试图通过电子邮件联系Allen,但他没有回复。Zhang一直没有透露自己的个人信息,并表示他不熟悉这份手稿。“我从来没见过,”他在10月份告诉《MIT科技评论》。

这份手稿缺少两个通常出现在科学论文中的重要信息。首先,它没有提供关于谁资助了这个项目或者作者对结果有什么经济利益的信息。同样缺少的是每个作者的科学贡献的详细章节。

研究人员忽略了基因编辑不一致的数据

在论文所附的所谓“补充”材料中,有一些贺以前公开展示过的表格。当他的团队试图测量CCR5基因发生了什么编辑时,它显示了在双胞胎的胚胎和出生组织(脐带和胎盘)中发现的DNA序列的色谱图或读出图。

包括Musunuru在内的一些观察家在我们的专栏文章中说,这些数据清楚地表明胚胎中不同的细胞被编辑得不同。他说,在色谱图中可以看到多次编辑,在给定的DNA位置上,几个不同的读数以重叠信号的形式记录下来。

这些数据的含义是,细胞中只有一部分可能编辑了抗艾滋病病毒的基因;这也意味着有些编辑可能未被发现“脱靶”,这可能会导致健康问题。

嵌合现象的问题从对动物胚胎的实验中就可以预测到。而如果已经发现了胚胎在这方面有缺陷,贺为什么选择继续进行基因编辑?

在他的手稿中,他没有解开这个谜。

相关报道:
1.https://www.technologyreview.com/s/614764/chinas-crispr-babies-read-exclusive-excerpts-he-jiankui-paper/
2.https://www.theguardian.com/science/2019/dec/04/china-gene-edited-baby-experiment-may-have-created-unintended-mutations

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